En Civilization V, el jugador conduce una civilización desde la prehistoria hasta tiempos futurísticos en un mapa generado aleatoriamente, la consecución de una de las diferentes condiciones de victoria puede ser a través de la investigación, la diplomacia, la expansión, el desarrollo económico, el gobierno o la conquista militar. El juego se basa en un motor de juego completamente nuevo con un mapa hexagonal en vez de los cuadros de los juegos anteriores de la saga.

Muchos elementos de Civilization IV y su expansión han sido eliminadas o cambiadas, como la religión o el espionaje. El sistema de combate ha sido revisado, eliminando el apilamiento de las unidades militares y permitiendo a las ciudades defenderse disparando directamente sobre los enemigos cercanos. Además, los mapas contienen ciudades-estado como personajes no jugables controlados por el ordenador que están disponibles para el comercio, la diplomacia y la conquista. Las fronteras de la civilización también se amplían de forma más realista, favoreciendo un terreno más productivo, y el concepto de las carreteras ha cambiado.

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